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Norma nº 009/2019

Abordagem Diagnóstica e Terapêutica do Angioedema Hereditário

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  1. Devem ser considerados como tendo suspeita clínica de angioedema hereditário (AEH) todas as pessoas com (Nível de Evidência A, Grau de Recomendação I):

    1. Pelo menos, uma das apresentações seguintes:
      1. Episódios recorrentes de angioedema mucocutâneo, que podem ocorrer em qualquer localização, mas mais frequentemente na face, extremidades ou genitais, sem urticária e sem prurido, na ausência de outra causa:
      2. Episódios recorrentes de angioedema da mucosa gastrintestinal, na ausência de outra causa;
      3. Episódios recorrentes de angioedema orofaríngeo e/ou laríngeo, na ausência de outra causa.
    2. Familiares em primeiro grau de pessoas com AEH.
  2. Nas pessoas com suspeita de AEH devem ser efetuados os seguintes doseamentos para a confirmação laboratorial do diagnóstico (Nível de Evidência A, Grau de Recomendação I):

    1. C4;
    2. C1 inibidor quantitativo;
    3. C1 inibidor funcional;
    4. Fração C1q do complemento.
  3. Para a confirmação laboratorial do diagnóstico devem existir, pelo menos, dois doseamentos mostrando valores alterados, separados entre si por 1 a 3 meses (Nível de Evidência C, Grau de Recomendação I).

  4. Nos casos com forte suspeição clínica, mas com estudo do complemento normal em dois ou mais doseamentos, devem ser realizados testes genéticos de diagnóstico (consultar Norma da Direção-Geral da Saúde) para a mutação do gene SERPING1 (C1 inibidor) ou do Fator XII da coagulação ou da angiopoietina-1 ou para mutações em outros genes identificados (Nível de Evidência A, Grau de Recomendação I).

  5. Em crianças com menos de 1 ano de idade com suspeita de AEH devem ser realizados testes genéticos de diagnóstico de acordo com situação clínica e contexto individual, devidamente fundamentado (Nível de Evidência C, Grau de Recomendação IIa).

  6. De acordo com os resultados dos doseamentos séricos das frações do complemento e dos testes genéticos, o AEH deve ser classificado em (Anexo I, Quadro 1) (Nível de Evidência A, Grau de Recomendação I):

    1. AEH tipo I ou quantitativo;
    2. AEH tipo II ou qualitativo;
    3. AEH com complemento normal.
  7. Deve ser referenciada a consulta de especialidade hospitalar com experiência no diagnóstico e seguimento de pessoas com AEH, a efetivar no prazo máximo de 30 dias, a pessoa com suspeita diagnóstica ou com diagnóstico de AEH (Nível de Evidência A, Grau de Recomendação I).

  8. Deve ser proposto aos familiares até 3º grau de pessoas com diagnóstico de AEH a realização dos meios complementares de diagnóstico definidos nos termos da presente Norma, para a identificação de casos assintomáticos ou pouco-sintomáticos (Nível de Evidência B, Grau de Recomendação IIa).

  9. O tratamento de AEH deve incluir (Nível de Evidência A, Grau de Recomendação I):

    1. Medidas gerais:
      1. Educação para a saúde;
      2. Minimização dos fatores de risco.
    2. Medidas específicas:
      1. Terapêutica da crise aguda (Anexo II, Quadro 1):
        1. Administração de fármacos específicos;
        2. Garantia de permeabilidade da via aérea e internamento em unidade de cuidados intensivos, sempre que necessário;
        3. Terapêutica de suporte, sempre que necessário;
        4. Início ou aumento do tratamento profilático de longa duração, atendendo às limitações: idade, gravidez, amamentação.
      2. Terapêutica profilática de curta duração quando necessário, nos termos definidos na presente Norma (Anexo II, Quadro 2);
      3. Terapêutica profilática de longa duração quando necessário, nos termos definidos na presente Norma (Anexo II, Quadro 3).
  10. Deve ser efetuada educação para a saúde dirigida à pessoa com AEH e/ou representante legal e/ou cuidador, relativa às situações clínicas que requerem terapêutica da crise aguda, com enfoque em (Nível de Evidência A, Grau de Recomendação I):

    1. A pessoa deve ser sempre portadora de terapêutica específica de crise e treinada para a autoadministração de terapêuticas específicas (Nível de Evidência A, Grau de Recomendação I):
      1. No caso de não ser possível o treino para a autoadministração, deve ser proposto e realizado treino ao representante legal e/ ou cuidador para a administração;
      2. Na impossibilidade de treino do representante legal e/ou do cuidador, a pessoa com AEH deve ser portadora de terapêutica específica para a crise aguda de AEH e das indicações médicas relativas à sua administração, para que possa ser administrada por profissional de saúde por profissional de saúde (médico ou enfermeiro ou farmacêutico);
      3. A autoadministração ou a administração por cuidador deve ser realizada no início dos sintomas, de acordo com algoritmo de programação de tratamento;
      4. Cada pessoa com AEH deve ser portadora de duas doses terapêuticas de fármacos específicos para a crise aguda de AEH.
    2. A terapêutica específica de crise aguda deve ser administrada de forma imediata:
      1. Pela pessoa com AEH previamente treinada/capacitada;
      2. Por cuidador previamente treinado/capacitado;
      3. Por profissional de saúde, na ausência de capacitação da pessoa e/ou do cuidador.
    3. Após a administração da terapêutica de crise aguda, a pessoa e/ou cuidador deve comunicar ao médico assistente;
    4. No caso da pessoa não ser portadora de terapêutica específica de crise aguda de AEH, na ausência de resposta à terapêutica administrada ou sempre que existe compromisso das vias aéreas superiores, a pessoa com AEH e e/ou representante legal e/ou cuidador devem contactar o 112 para tratamento pré-hospitalar e transporte até ao serviço de urgência/emergência do hospital mais próximo com tratamento específico que deve articular com o hospital onde é efetuado o seguimento (Nível de Evidência A, Grau de Recomendação I).
  11. Deve ser disponibilizado um plano terapêutico individualizado à pessoa com angioedema hereditário (AEH) e/ou representante legal e/ou cuidador que identifica de forma precisa as condições clínicas, quando é requerida a terapêutica da crise aguda ou ajuste da terapêutica profilática em curso (Nível de Evidência A, Grau de Recomendação I).

  12. Na planificação inicial do tratamento da pessoa com AEH:

    1. Deve proceder-se à vacinação contra hepeatite B sempre que a serologia para vírus da hepatite B é negativa, face à potencial necessidade de se administrar concentrado plasmático de C1-inibidor (Nível de Evidência C, Grau de Recomendação IIa);
    2. Os corticosteroides, anti-histamínicos e adrenalina não devem ser incluídos na planificação inicial terapêutica por não serem eficazes no tratamento de pessoas com AEH (Nível de Evidência C, Grau de Recomendação IIa).
  13. Todas as crises agudas de AEH, independentemente da localização, devem ser elegíveis para tratamento, logo que reconhecidas como interferindo na qualidade de vida da pessoa com AEH (Nível de Evidência B, Grau de Recomendação IIa).

  14. A terapêutica da crise aguda deve atender às seguintes especificidades (Nível de Evidência B, Grau de Recomendação IIa):

    1. Idade;
    2. Tipo específico de AEH (Anexo I, Quadro 1);
    3. Gravidez, amamentação;
    4. Comorbilidades e farmacoterapia concomitante, particularmente no idoso;
    5. Perfil farmacológico (Anexo I, Quadro 4);
    6. Num episódio de crise aguda, o registo clínico deve ser detalhado quanto aos sinais e sintomas referentes à situação clínica da pessoa (Nível de Evidência C, Grau de Recomendação I).
  15. Deve ser efetuado tratamento urgente nas seguintes condições clínicas (Nível de Evidência A, Grau de Recomendação I):

    1. Indicações absolutas:
      1. Edema laríngeo;
      2. Edema com envolvimento da face ou do pescoço;
      3. Crises abdominais;
      4. Crises incapacitantes com implicação na atividade escolar, lúdica, ocupacional ou profissional ou com interferência na qualidade de vida.
    2. Indicações relativas:
      1. Dor abdominal ligeira a moderada com duração superior a 48 horas;
      2. Edema mucocutâneo ligeiro/moderado com duração superior a 48 horas;
      3. Politraumatizado, queimadura ou traumatismo localizado (minimização do risco futuro);
      4. Sintomas prodrómicos: fadiga extrema, mudanças súbitas do humor, dor abdominal, muscular ou articular, eritema marginatum ou parestesias.
  16. A abordagem terapêutica das crises agudas, nas situações clínicas previstas no ponto 14 da presente Norma deve ser efetuada no serviço de urgência do hospital mais próximo, em articulação com o hospital que efetua o seguimento da pessoa com AEH para assegurar a disponibilidade da terapêutica específica de crise aguda, e conforme pontos 9 e 14 da presente Norma (Nível de Evidência A, Grau de Recomendação I):

    1. Crianças, adolescentes e adultos, exceto grávidas e mulheres em amamentação:
      1. Concentrado de C1 inibidor na dose de 20 UI/Kg, via endovenosa em perfusão lenta a um ritmo de 1 ml/min:
        1. Vigilância clínica durante 12 a 24 horas;
        2. Na ausência de resposta na primeira hora, repetir a dose, com vigilância durante 24 horas OU
      2. Icatibant, via subcutânea preferencialmente na parede abdominal, instruindo a pessoa a iniciar o mais precocemente possível:
        1. Adulto: dose de 30 mg via subcutânea;
        2. Crianças com idade superior a 2 anos e adolescentes (idade igual ou superior a 10 anos): a. 12 Kg a 25 Kg: dose de 10 mg (1,0 ml), via subcutânea; b. 26 a 40 Kg: dose de 15 mg (1,5 ml) via subcutânea; c. 41 a 50 Kg: dose de 20 mg (2,0 ml) via subcutânea; d. 51 a 65 Kg: dose de 25 mg (2,5 ml) via subcutânea; e. Superior a 65 Kg: dose de 30 mg (3,0 ml) via subcutânea.
        3. Manter vigilância clínica durante 12 a 24 horas;
        4. Quando há resposta insuficiente, repetir nova administração 6 horas após a primeira dose (máximo 90 mg/24 horas) com vigilância durante 24 horas.
      3. Na indisponibilidade de tratamento definido nas alíneas anteriores ou na resposta insuficiente a este tratamento devem ser prescritos antifibrinolíticos:
        1. Ácido tranexâmico: a. Crianças com idade superior a 1 ano e adolescentes (idade igual ou superior a 10 anos):
      4. Dose de 7-10 mg/Kg (atender à função renal) via endovenosa em perfusão lenta a um ritmo inferior a 1ml/min;
      5. Não ultrapassar dose diária máxima de 20 mg/Kg. b. Adultos:
      6. Dose de 0,5-1g (atender à função renal) via endovenosa em perfusão lenta a um ritmo de 1ml/min;
      7. Não ultrapassar dose diária máxima de 4 gr. OU
        1. Ácido ԑ-aminocapróico: a. Dose de 100mg/Kg ou 3g/m2 via endovenosa em perfusão lenta a 1 ml/min no adulto e a ritmo inferior a 1ml/min na criança e adolescente; b. Não ultrapassar dose diária máxima de 600 mg/Kg.
      8. Na indisponibilidade de tratamento específico definido nas alíneas anteriores deve ser prescrito plasma fresco congelado na dose de 5-10 ml/Kg via endovenosa até máximo de 400 ml, apesar do risco potencial de agravamento clínico;
      9. Aumentar ou introduzir terapêutica profilática de longa duração e, após a saída/alta da unidade funcional, assegurar avaliação clínica em ambulatório.
    2. Grávidas e mulheres em amamentação:
      1. Concentrado de C1 inibidor na dose de 20 UI/Kg, via endovenosa em perfusão lenta a um ritmo de 1ml/min:
        1. Vigilância clínica durante 24 horas;
        2. Na ausência de resposta na primeira hora, repetir a dose.
      2. Na indisponibilidade de tratamento específico definido na alínea anterior ou na ausência de resposta a este tratamento deve ser prescrito anti fibrinolítico, exceto no primeiro trimestre da gravidez e amamentação:
        1. Ácido tranexâmico na dose de 0,5-1g (atender à função renal) via endovenosa em perfusão lenta a um ritmo de 1ml/min;
        2. Não ultrapassar dose diária máxima de 4 gr.
      3. Na indisponibilidade de tratamento específico definido na subalínea i da alínea b) ou quando contraindicado o ácido tranexâmico deve ser prescrito plasma na dose de 5-10 ml/Kg no máximo de 400 ml via endovenosa, apesar do risco potencial de agravamento.
    3. Nas formas de extrema gravidade, com edema laríngeo em progressão, além do início precoce da terapêutica específica, devem instituir-se para a otimização da oxigenação e da preservação da permeabilidade das vias aéreas superiores (VAS), dado o risco potencial de obstrução fatal, as seguintes medidas (Nível de Evidência A, Grau de Recomendação I):
      1. Início de oxigenoterapia de alto débito por dispositivo adequado e monitorização respiratória e cardiovascular;
      2. Na presença de sinais evidentes de estridor, tiragem intercostal, esforço ventilatório importante ou falência respiratória aguda deve proceder-se à entubação endotraqueal e ao suporte ventilatório mecânico;
      3. A abordagem da via aérea (VA) deve ser feita por médico com experiência em VA difícil nomeadamente com experiência para realização de cricotirotomia de emergência ou traqueostomia de urgência16;
      4. Admissão da pessoa em unidade de cuidados intensivos (UCI), logo que possível.
  17. Devem ser referenciadas a unidade de saúde com cuidados intensivos, procedendo a transferência inter-hospitalar urgente, as pessoas com as indicações absolutas definidas no ponto 15 da presente Norma, após tratamento definido no ponto 16 da presente Norma.

  18. Nas pessoas com AEH deve ser efetuada terapêutica profilática de curta duração nas seguintes situações (Nível de Evidência C, Grau de Recomendação IIa):

    1. Previamente a procedimentos dentários, cirúrgicos, endoscópicos e outros minimamente invasivos envolvendo cabeça e/ou pescoço;
    2. Na grávida, previamente a biópsia de vilosidades coriónicas, amniocentese, interrupção de gravidez, parto por cesariana, parto por via vaginal instrumentado, parto por via vaginal se agravamento clínico no terceiro trimestre ou antecedentes de edema vaginal induzido por trauma, anestesia epidural e/ou anestesia geral.
  19. A terapêutica profilática de curta duração deve atender às particularidades e especificidades individuais, do procedimento e do perfil farmacológico (Anexo I, Quadro 4) (Nível de Evidência A, Grau de Recomendação I):

    1. Deve ser prescrito Concentrado de C1 inibidor via endovenosa, para administração entre 1 a 6 horas antes do procedimento, sempre que possível no hospital onde é efetuado o seguimento (Nível de Evidência A, Grau de Recomendação I):
      1. Crianças e adolescentes (idade igual ou superior a 10 anos): dose de 15-30 UI/Kg até 1000 UI, via endovenosa em perfusão lenta a um ritmo de 1ml/min;
      2. Adultos, grávidas, mulheres em amamentação: dose de 20 UI/Kg até 1500 UI via endovenosa em perfusão lenta a um ritmo de 1ml/min.
    2. Na indisponibilidade de concentrado de C1 inibidor, deve ser prescrita ou reforçada a terapêutica profilática de longa duração a administrar nos 5 dias anteriores ao procedimento e nos 3 dias subsequentes ao mesmo, exceto em pessoas com contraindicação para androgénios e/ou anti fibrinolíticos (Nível de Evidência A, Grau de Recomendação I):
      1. Anti fibrinolíticos:
        1. Ácido tranexâmico, via oral na dose de 20-40 mg/kg/dia, exceto no primeiro trimestre de gravidez ou mulheres em amamentação; ou
        2. Ácido ԑ-aminocapróico, via oral na dose de 0,17-0,43 g/Kg/dia, exceto em grávidas ou mulheres em amamentação.
      2. Danazol via oral na dose de 2,5-10 mg/Kg até máximo de 600 mg/dia nos adultos, exceto em grávidas ou mulheres em amamentação.
    3. Na indisponibilidade de concentrado de C1 inibidor e em caso de procedimento emergente deve ser administrado plasma fresco congelado, via endovenosa, na dose 5-10ml/Kg até máximo de 400ml (tem risco potencial de desencadear crise);
    4. Manter vigilância durante 12 a 48 horas ou mais, consoante o procedimento, quando este decorrer sem crise;
    5. Iniciar terapêutica da crise aguda em procedimento que decorre com crise.
  20. Na pessoa a ser submetida a cirurgia deve ser utilizada técnica anestésica que evita entubação endotraqueal e, na sua impossibilidade, deve ser utilizado um tubo endotraqueal de menor diâmetro possível (Nível de Evidência C, Grau de Recomendação I).

  21. Na pessoa com AEH deve ser considerada a terapêutica profilática de longa duração para redução da frequência de episódios, da duração e gravidades das crises, fundamentada clinicamente quando se observa, pelo menos uma das situações (Nível de Evidência C, Grau de Recomendação IIa):

    1. Angioedema das vias aéreas superiores ou angioedema laríngeo;
    2. Mais de um episódio de angioedema mucocutâneo/mês;
    3. Mais de um episódio de angioedema abdominal grave no último ano;
    4. Mais de um episódio de angioedema cervicofacial grave no último ano;
    5. Compromisso na qualidade de vida no último ano.
  22. A terapêutica profilática de longa duração deve atender a (Nível de Evidência A, Grau de Recomendação I):

    1. Idade;
    2. Sexo;
    3. Comorbilidades e tratamento farmacológico concomitante;
    4. Experiência prévia com o(s) fármaco(s);
    5. Disponibilidade dos fármacos;
    6. Qualidade de vida;
    7. Ponderação benefício/risco.
  23. A terapêutica profilática de longa duração deve ser prescrita, atendendo às condições específicas da pessoa com AEH e às características dos fármacos (Nível de Evidência A, Grau de Recomendação I):

    1. Concentrado de C1 inibidor via subcutânea (Nível de Evidência A, Grau de Recomendação I):
      1. Nas seguintes condições:
        1. Contraindicação ao uso de androgénios ou anti fibrinolíticos;
        2. Todos os adolescentes ou adultos incluindo grávidas e mulheres em amamentação, com qualquer forma de angioedema hereditário (AEH) que apresentam formas clínicas de extrema gravidade não controladas com os fármacos anti fibrinolíticos ou androgénios.
      2. A administrar duas vezes/semana, ajustando a periodicidade de acordo com a resposta clínica, na dose de 60 UI/Kg via subcutânea, em adolescentes (idade igual ou superior a 10 anos e adultos, incluindo grávidas e mulheres em amamentação. OU
    2. Inibidor da calicreína plasmática: anticorpo monoclonal lanadelumab via subcutânea (Nível de Evidência A, Grau de Recomendação I):
      1. Nas seguintes condições:
        1. Contraindicação ao uso de androgénios ou anti fibrinolíticos;
        2. Todos os adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos ou adultos, excluindo grávidas e mulheres em amamentação, com qualquer forma de angioedema hereditário (AEH) que apresentam formas clínicas de extrema gravidade não controladas com os fármacos anti fibrinolíticos ou androgénios.
      2. A administrar na dose inicial de 300 mg via subcutânea a cada duas semanas, podendo reduzir-se para cada 4 semanas em pessoas com estabilidade clínica e sem crises agudas. OU
    3. Androgénios atenuados: danazol na dose de 200-600 mg/dia, via oral, exceto em crianças, adolescentes (idade igual ou superior a 10 anos), grávidas, mulheres em amamentação ou quando existe contraindicação absoluta ou relativa; OU
    4. Anti fibrinolíticos:
      1. Ácido ԑ-aminocapróico:
        1. Dose de 0,17-0,43 g/Kg/dia, via oral, fracionados a cada 6 a 12 horas em crianças e adolescentes exceto quando existe contraindicação;
        2. Dose de 1,5-12g/dia, via oral, fracionados a cada 6 a 12 horas em adultos, exceto em grávidas ou mulheres em amamentação ou quando existe contraindicação. OU
      2. Ácido tranexâmico:
        1. Dose de 20-40 mg/kg/dia, via oral, fracionados a cada 6 a 12 horas em crianças com idade superior a um ano e adolescentes, exceto quando existe contraindicação;
        2. Dose de 1 a 3 g/dia, via oral, fracionados a cada 6 a 12 horas nos adultos exceto no primeiro trimestre de gravidez, mulheres em amamentação ou quando existe contraindicação.
  24. A terapêutica profilática de longa duração deve ainda atender à menor dose de fármaco capaz de manter o controlo clínico e com o mínimo possível de efeitos secundários e deve ser ponderada a suspensão de concentrado de C1 inibidor, lanadelumab, danazol e/ou anti fibrinolíticos quando a eficácia/controlo se prolonga por um período superior a um ano, avaliando benefício/risco (Nível de Evidência C, Grau de Recomendação IIa).

  25. Na adolescente (idade igual ou superior a 10 anos) e na mulher em idade fértil com AEH, a prescrição de tratamento anticoncecional deve atender aos seguintes pressupostos:

    1. Progestativos são bem tolerados, mas deve ser efetuada monitorização clínica (Nível de Evidência B, Grau de Recomendação IIa);
    2. Dispositivos intrauterinos com progestativos são bem tolerados, mas a terapêutica específica da crise aguda tem de estar disponível na unidade de saúde onde se efetua a colocação do dispositivo intrauterino para tratamento de eventual crise aguda (Nível de Evidência B, Grau de Recomendação IIa);
    3. Métodos de barreira são bem tolerados (Nível de Evidência B, Grau de Recomendação I);
    4. Estrogénios estão contraindicados em todas as formas de AEH (Nível de Evidência A, Grau de Recomendação I);
    5. Contraceção de emergência com estrogénios está contraindicada (Nível de Evidência B, Grau de Recomendação I).
  26. Nas pessoas sob terapêutica profilática de longa duração deve ser efetuada avaliação inicial, previamente ao início da terapêutica, monitorização e controlo clínico e laboratorial em consulta de especialidade hospitalar com experiência no diagnóstico e seguimento de AEH e com equipas multidisciplinares com capacidade para tratamento de qualquer tipo de agudização, com a seguinte periodicidade (Nível de Evidência C, Grau de Recomendação I) (Anexo I, Quadro 2) (Nível de Evidência C, Grau de Recomendação IIa):

    1. Androgénios atenuados e agentes anti fibrinolíticos: avaliação semestral e avaliação anual;
    2. Concentrado C1 inibidor e lanadelumab: avaliação anual.
  27. No seguimento da pessoa com AEH a equipa multidisciplinar deve incluir, para além do médico assistente hospitalar de unidade/serviço de com experiência no diagnóstico e seguimento de pessoas com AEH, médicos que efetuam o diagnóstico e tratamento de co morbilidades, farmacêuticos, enfermeiros e outros profissionais de saúde, sempre que aplicável (Nível de Evidência A, Grau de Recomendação I).

  28. A unidade de saúde que assegura o seguimento da pessoa com AEH deve articular com o hospital de proximidade da área de residência da pessoa com AEH, de forma a garantir a disponibilidade de terapêutica específica de crise neste hospital.

  29. Deve ser disponibilizada toda a informação clínica ao médico assistente/médico de família da pessoa com AEH (ver Anexo III) (Nível de Evidência A, Grau de Recomendação I).

  30. As pessoas e/ou o representante legal devem ser informados sobre a situação clínica e plano terapêutico individualizado e esclarecidos sobre as suas dúvidas, incluindo os benefícios e efeitos secundários da abordagem diagnostica e terapêutica, em todas as consultas (Anexos IV, V e VI).

  31. Deve ser emitido cartão da pessoa com doença rara à pessoa com AEH (consultar Norma da Direção-Geral da Saúde).

  32. Na presente Norma, a opção por fármacos não incluídos no Formulário Nacional de Medicamentos (FNM) justifica-se pela necessidade de prevenção de crises agudas com risco vital, estando sujeita a Autorização de Utilização Excecional (AUE) e restante legislação aplicável.

  33. Deve constar do processo clínico a decisão fundamentada da eventual impossibilidade da aplicação da presente Norma.

  34. O conteúdo da presente Norma será atualizado sempre que a evidência científica assim o justifique.

fluxograma da norma
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